专注科研，蓓蕾绽放 专注科研，蓓蕾绽放

　　谈起科研、学术这些词，似乎首先让人联想到的词汇就是枯燥、单调、严肃……确实，路漫漫其修远兮，科研道路是一条望不到尽头的漫漫长路，想要获得成就，就必须意志坚定、不畏困难，方能遍地开花，修成正果。来自香港中文大学助理教授竺立哲坚定地走在科研路上，用实际行动诠释着对科研的热爱。

　　毕业于荷兰阿姆斯特丹大学化学系的竺立哲，此前主要从事蛋白质受体别构效应机理的研究；在香港科技大学从事博士后研究期间，则致力于增强抽样算法同马尔可夫态模型方法的整合。2018年，竺立哲前往香港中文大学（深圳）担任助理教授一职，短短1年的时间，初出茅庐的他却已小获成就。目前，他已建立了7人的科研团队，致力于新型自动化增强采样算法的开发；由他主持创立的分子模拟与建模课程深受学生的喜爱，也让本科生充分了解到分子模拟领域的基础技术及部分前沿进展。这些成绩与他曾经的科研经历是分不开的，无悔的坚持必将铸就辉煌。

　　在寂寞的路上坚定科研信念

　　真正的风景往往藏于险远之处，真正的探索之旅，不是重复前人的脚印，而是在前人经验的基础上，用自己的眼光领略征途中的风景。科学研究道路并不平坦，然而也许正是这种起伏的转折吸引了无数的科研人员，竺立哲便是其中一员。生物大分子的模拟极为耗时，项目研究周期较长，研究人员须耐得住寂寞。而创新恰恰诞生于“尝试-总结-调整-再尝试”的循环中某个顿悟的瞬间。

　　Argonaute（Ago）是RNA诱导的沉默复合体的核心组件。它通过结合一条短的引导核酸链，可以静默信使RNA或者切割外源DNA。

　　尽管Ago在基因调节和病毒防御中起着重要作用，但其工作流程中各步骤的具体分子机制仍不清楚，这大大限制了Ago在RNA静默或DNA切割应用中的精准度。为此，竺立哲在全职回国工作之前，便已进行了其工作流程第一步“载入引导核酸链机制”的研究。竺立哲通过利用分子动力学模拟、偏置交换元动力学模拟和蛋白-DNA分子对接等方法，研究了嗜热细菌Ago载入引导DNA的机理。模拟发现，TtAgo具有多个闭合状态构象，在结构正常热波动条件下是无法形成可以结合引导DNA的开放构象的，TtAgo载入DNA的过程很可能是一个诱导契合为主的过程，这与hAgo-2载入微小RNA的机理不同。此外，竺立哲还利用马尔可夫态模型、蛋白-RNA分子对接等方法，研究了人Ago-2载入微小RNA的机理。

　　由于Ago工作流程的后续步骤更加复杂，若想阐释其机理，唯有积极探索新型方法，提高工作效率。因此，竺立哲一直致力于增强抽样算法同马尔可夫态模型方法的整合及相关算法的研发。作为一种描述分子动力学的网络模型，马尔科夫态模型将相空间分成若干个亚稳态，每个亚稳态由一些相互之间能垒较低的构象组成。目前，马尔可夫态模型已被广泛用于研究生物大分子参与的各类问题，包括蛋白质折叠、RNA折叠、蛋白质与配体的识别以及蛋白质相互作用等。

　　在运行大量时长较短的分子动力学模拟并构建马尔可夫态模型之前，必须对生物大分子体系进行预采样，从而获得后续大量模拟的起始构象。对于蛋白质或RNA的折叠问题，预采样可以通过温度副本交换或者高温下的模拟来实现。但当研究对象是生物大分子的功能性构象变化时，这些基于升温的预采样方案将可能导致其结构过于剧烈的变化，而这些剧烈变化可能和其功能完全无关。所以，研究功能性构象变化需要其他更加稳健高效的预采样方案。对此，竺立哲开发了一种基于旅行商问题的自动化路径搜索方法TAPS。不同于传统方法, TAPS使用非局部采样在所有与当前路径正交的方向上快速搜索其附近的最小自由能路径片段，从而加快搜索过程。由于非局部采样所得到的新的路径节点不一定遵循上一轮中路径节点的排列顺序，竺立哲引入了旅行商算法来对新的路径节点重新排序。同时，TAPS中并未引入静态的坐标系，而是在每一轮迭代中通过计算路径变量将高维的相空间投影到一个基于本轮当前路径的临时坐标系上，从而绕过了传统方法中静态坐标系的选择这一难题。这样的安排使得TAPS在运用于多肽体系时相对于传统方法展现出了5~8倍的效率提升。

　　除此之外，竺立哲还开发了一种有效的基于密度的自适应分辨率聚类方法APLoD，用于分析大量分子动力学模拟轨迹。APLoD运行k-最近邻搜索来评估构象的局部密度，然后再根据构象的局部密度对大量轨迹中的全部构象进行聚类。相比于常见的密度峰算法，APLoD大大缩短了运行时间，节省了内存使用。另外，APLoD还可以根据实际密度产生不同大小的簇，也就是低密度区产生大的簇，高密度区产生小的簇，这也是相比于其他聚类算法的一个明显优势。

　　谈到科研过程中所遇到的问题，竺立哲认为困难恰巧是通往进步空间的桥梁，攻克一个个困难，往往意味着有了自创的高效方法，掌握了效率的钥匙和通往问题答案的捷径，同时又为他人提供了可借鉴的思路和可使用的工具。

　　追梦科研吐芬芳

　　2018年，竺立哲受聘于香港中文大学（深圳），担任助理教授，开启了传道受业解惑之路。作为师者，竺立哲仁爱宽厚，无声的关怀恰似涓涓细流，滋润着身边每位年轻人。桃李不言，下自成蹊。当一个人用行动而不是用言语去诠释事情的意义时，收获的将是一份美好的积极向上的正能量。就这样，竺立哲以他对待科研的严谨认真赢得了学生的敬重，以他对待他人的真诚善良赢得了学生的爱戴。

　　在科研上，竺立哲的研究主要致力于增强采样方法的自动化及智能化。基于其归国前对各式增强采样算法的开发与应用的经验，尤其是自动化路径搜索算法开发上的突破，他将开发完整的高度自动化的路径搜索算法包，应对各种不同类型的采样问题，从而快速积累结构数据，构建重要靶点蛋白的海量结构数据库，并融合机器学习算法，以推动结构生物信息学研究进入大数据范式，推进相关药物设计及虚拟药物筛选计算平台的完善，重构新药开发的行业流程。

　　每个人的心中都有一个属于自己的理想，那些最终梦想成真的人都和竺立哲有一个共同的特点，那就是“敢于追梦、乐于追梦、不懈追梦”。这一路，所有战胜困难的经历都将升华为珍贵的经验，引领竺立哲继续坚定地翱翔在理想的天空，演绎属于自己的精彩人生。

　　萧　斌