无创临床前磁共振肺成像技术发展，推动药物研发

　　对肺部疾病安全有效药物日益增长的需求增加了人们对相关治疗方法的科学研究。治疗手段的科学研究是探索如何有效管理包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺炎和肺癌在内的病理性肺部疾病的关键。据《呼吸系统疾病用药物全球市场报告》显示，由于新冠肺炎疫情对药物需求增加，预计未来10年呼吸系统药物市场的复合年增长率将达到42.5%。1由于新药需要通过临床试验，因此确保候选药物通过严格的临床前研究来提高成功率显得非常重要。

　　药物研发过程

　　药物发现和开发的整个过程耗费昂贵、周期很长，且往往无法获得批准。因此，寻找更为有效地评估候选药物的新方法，成为制药业一贯追求的目标。为了提高药物开发成功的机会，研究人员通过更早、更深入地了解药物特性来改善工作。

　　在药物开发早期、成本相对不高的阶段改善化合物的特性及其效果，是提高药物开发后期成功机会的方法之一。研究病理生理学，并在早期进行诊断和表征，同样有助于更好地理解疾病机制，增加找到成功治疗药物的机会。

　　近数十年来，研究人员发现利用非侵入性生物分析技术（如成像技术），对于临床前肺部疾病药物的发现和开发具有重要价值。

　　成像技术

　　凭借包括磁共振成像（ M R I ）、计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）在内的成像技术，研究人员能够以无创方式进行生物体内的动物生物学和代谢、疾病模式以及药物的药代动力学和药效学研究。早期发现疾病，意味着可以更早开始治疗。传统诊断方法通常只能发现晚期的疾病状态，对于治疗而言往往为时已晚。

　　这些技术及其组合应用已成为重要的临床前药物研究手段，以很高的空间和时间分辨率在解剖、功能、分子或目标水平上对小型啮齿动物肺组织进行检查。除了关注特定的肺部疾病外，影像学还能够诊断和量化与肺部病理状况相关的特征，包括炎症、粘液分泌和清除、灌注、纤维化和肺动脉高压。

　　位于瑞士巴塞尔的诺华生物医学研究所（Novartis Institutes for BioMedical Research）进行了一项研究，关于临床前研究中使用成像技术能如何更有效地评估药物，提高获得人体临床成功的机会。此项工作表明临床前影像技术可以提高对表征肺部疾病和病理学的分子事件的认识，有助于研究人员更好地确定药物靶点以及与之相互作用的候选治疗药物。

　　影像技术推动了数据分析。仪器性能的提高，则为实验的可以重复性提供了支持。更具体而言，在MRI实验中应用超短回波时间采集（UTE）技术显著增强了成像手段，使研究人员能够分析对于更传统的技术而言十分困难的组织（图1）。

　　（a）BLM（4 mg/kg）给药后第15天，在4.7 T下对同一只大鼠进行二维多层梯度回波和UTE采集。两次采集的图像切片几何参数和位置相同。很明显，UTE可以更准确地进行反映组织重塑和纤维化的病理学检测。

　　（b）上述结果同样适用于小鼠服用BLM（0.6 mg/ kg）后在4.7 T下的梯度回波和UTE图像。值得注意的是，虽然梯度回波采集持续22分钟，但大鼠和小鼠的UTE图像是在4分钟内采集到的。由于磁化率的影响，在更高的磁场下测量肺部更具挑战。图像 c-e 所示为从7T下采集的 3D UTE数据集中提取的代表性图像， TE为 0.02ms。两种动物样品的采集时间均为 10min。

　　（c）BLM（0.6 mg/kg）给药后第14天小鼠的图像。除了沿主气道（红色箭头）的组织重塑/纤维化外，该技术清楚展示了可以检测实质信号。

　　（d）BLM（3 mg/kg）给药后第8天和第21天，在同一只大鼠上获得的图像。第9天给予生长抑素类似物。第 8天沿主气道检测到的组织重塑/纤维化在第21天得到消减。这表明该化合物对大鼠已形成的纤维化有治疗作用。

　　（e）UTE对于其它疾病的检测也非常有用，如本文中的小鼠肺癌模型所示。这种化合物是一种Alk抑制剂，基本上可以使肺恢复到发生肿瘤前的状态（用Alk抑制剂前的肿瘤在图像中用橙色箭头表示）。此处显示的所有图像都取自经异氟醚麻醉的自发呼吸动物，未使用任何呼吸门控。

　　呼吸系统疾病影像学生物标志物的研究进展为药物开发研究带来了便利，但影像学生物标志物与其它生物标志物的区别又是什么呢？影像读数往往与疾病表型密切相关，因此有助于在疗法与疗效之间建立直接的联系。在先导化合物经验证和优化后，将其用于相关疾病动物模型进行测试，以给出药物的疗效、吸收、分布、代谢和消除等信息。在这个阶段，成像技术为制药行业带来了显著的优势。

　　不同工具提供各种不同的机会

　　成像技术明显提升了研究能力，但哪种仪器效果最好？对于不同的应用方向，各种工具各具优势，它们在临床前研究中同样重要。

　　● MRI

　　MRI的优点是其非侵入性、高空间分辨率和良好的软组织对比度。信号由许多参数控制，这些丰富的信息使其成为诊断、组织表征和活体形态测量的重要工具。它可用于评估具有高空间分辨率但无有害辐射的动物疾病和治疗模型，特别适合对同一对象进行重复测量的纵向研究。结构性和功能性MRI对非侵入性动物研究也特别有价值。

　　● 微型CT

　　计算机断层扫描被认为是临床肺部成像的“黄金标准”，提供了医院扫描常用的三维X射线成像。微型-CT使用相同的方法，但规模较小，可提供高分辨率图像和快速数据采集，成为检测小动物组织结构、骨骼异常和肿瘤的关键。还可以用来提供非常精细的图像，以补充其它分子影像技术（如PET）结构数据。

　　● PET

　　PET用于检测注入体内的示踪物质发出的辐射，并用正电子发射同位素标记，其中同位素与目标示踪剂结合。作为最敏感的成像方法之一，PET被用作生物活性化合物（如药物或候选药物）药代动力学研究的首选方法。

　　成像策略的发展促进了从动物模型到人类受试者的转换，因为即使模型生物发生了变化，成像策略也能最大限度地减少实验方案的变化。

　　所有这三种成像技术可以相互配合，为人们提供不同的发现。例如，从MRI或CT获得的具有高空间分辨率的数据可以为高灵敏度PET获得的分子数据提供良好的解剖学参考，甚至是补充信息。这一目标可通过对不同成像过程中获得的数据进行后处理，或者利用多模态小动物成像仪器（如PET/MRI）来实现。

　　临床前成像技术支持未来药物研发发展

　　改进型新的成像技术可使研究取得更大的进展，这意味着只有当研究人员对候选药物的可行性有了更大程度的把握时，临床前研究工作才能进入临床试验。成像技术最大限度地发挥了临床前阶段可用信息的价值。临床前成像技术是评价新疗法有效性、安全性，并在临床使用前描述药物分布模式的核心，而临床前小动物成像为许多疾病的机制提供了极富价值的见解，如哪些因素会影响肺部疾病及相关治疗效果。

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