科技武装头脑　创新捍卫生命

　　文／杨　烁

　　自2019 年底新冠疫情爆发以来，社会各界积极发挥自己的力量共同“抗疫”。尤其是医疗领域，除了奋战在一线的医务工作者，还有很多在科研领域争分夺秒、力求跑在病毒进化前面为民众健康争取希望的科研工作者。其中，有一位充分发挥进化生物学的优势和特点，在病毒的起源、传播和防控策略等多方面开展了系列研究的年轻科学家，他就是阮永森博士。更可贵的是，他的研究不仅取得了突破性进展，并且目前仍在继续。

　　阮永森是中山大学生命科学学院博士后研究员。2015 年本科毕业于中山大学生命科学学院，2020 年获中山大学生物化学与分子生物学专业博士学位（师从吴仲义院士），同年加入中山大学生命科学学院展开博士后研究，主要研究方向为进化生物学，包括体细胞进化和病毒进化等。他的科研历程是伴随着新冠疫情的发展而发展的。

　　发挥学科优势，溯源新冠病毒

　　博士期间，阮永森瞄准肿瘤基因组学和群体遗传学，对进化理论进行了深入了解，具备丰富的基因组分析、遗传分析和模型构建经验。在导师吴仲义院士的指导下，他将进化理论应用于肿瘤进化研究，提出了适用于体细胞和生殖细胞进化的突变失控累积模型。该模型可以解释很多费解的进化问题和现象，包括肿瘤发生是否需要增变效应的驱动，人类突变速率相对于其他近缘灵长类的减缓等，为许多生物进化研究提供了新的思路，具有较强的创新性。该研究成果发表于国际分子与进化生物学期刊Molecular Biology and Evolution。同时，阮永森还受邀在分子与进化生物学学会 2019 年国际年度会议（SMBE 2019 Manchester）进行口头汇报，为此后的研究奠定了基础。

　　进入博士后研究阶段之际，正是新冠疫情最为严峻之时，这让阮永森迅速转战这一国家重大难题。新流行病的爆发往往伴随着病原体在不同宿主间的转移，在转移过程中病原体适应新的宿主环境，进化驱动力的改变使得病原体可能会经历新的选择压力而实现快速进化。随着新冠疫情的不断扩散，病毒群体大小会随着感染人数的增加而变大，群体大小的扩大则会提高适应性变异出现和固定的概率，而加速的适应性进化速率反过来会加快病毒的扩散进而导致病毒群体的进一步增大，如此便会形成群体大小和进化速率之间的正反馈循环，造成高度进化变异株的快速涌现，最终导致病毒的失控演化。

　　为了验证病毒的失控演化模式，阮永森分析了GISAID 数据库截至2021 年7 月200 多万条新冠病毒基因组数据，并确定了5 个主要的毒株“突变群”，每个“突变群”包含若干连锁的突变。通过比较新冠病毒突变数目和感染人数的动态变化，他发现新冠病毒的演化极其迅速，随着感染人数的爆发性增加，新冠病毒会快速发展出许多不同的株系。探明病毒的谱系发生历史，解析演化速度的影响因素，对疫情的科学防控尤为重要。阮永森通过分析新冠病毒变异在各个演化阶段的频率动态和组合构成，发现新冠病毒从最开始的“突变群”到后来的“突变群”，以及从早期到晚期的Delta“突变群”的演化，都是一个加速进化的过程，突变的数目越来越多，且非同义突变相对于同义突变的比值也大大提高。为此，该研究将突变失控累积模型进一步拓展应用到新冠病毒的演化研究中，揭示新冠病毒是一个快速进化的群体，如果疫情扩大，新冠病毒会进入一个“滚雪球式的失控进化”状态。本研究从演化的视角揭示了“与病毒共存”策略的隐藏风险，为疫情的防控策略提供了重要的理论依据。

　　另外，阮永森和研究团队成员还构建了新冠病毒早期演化理论模型。关于病毒起源和疫情传播，应区分“病毒原发地”与“疫情爆发地”两个不同的概念。任何生物都要经历一个漫长的进化过程，生物特征会在这一过程中逐步形成。阮永森通过总结分析新冠病毒Spike 蛋白（病毒感染宿主的关键蛋白）的突变特性，结合2003 年SARS-CoV 等以往冠状病毒跨物种传播的特点，构建了病毒早期跨物种演化模型，以系统探讨病毒起源地PL0 和第一爆发地PL1 的特性。基于该模型和数学推演，阮永森发现与起源地不同，第一个疫情爆发地应该是群体免疫较弱、人口较密的地方。新冠病毒的起源地与第一个疫情爆发地存在空间上的差异性。简言之，新冠病毒原发地应当是人迹稀少、动物宿主的栖息地，病毒得以在此处与其动物宿主展开“军备竞赛”，让病毒在一个漫长的进化过程中逐步从动物宿主转变到人类宿主。此外，他将分支过程理论运用到该模型，推测新冠病毒的起源地输出病毒是一个持续的过程，病毒的每次输出虽然不会导致疫情的爆发，但可能会留下零星的早期病例。该研究为病毒的科学溯源提供了理论框架。

　　在此理论框架基础上，阮永森在吴仲义院士的指导下，联合张亚平、赵国屏、康乐、金力等22 位院士教授联名在 Science China Life Sciences 杂志撰写观点文章，指出新冠病毒的溯源研究，应该考虑“盲眼钟表匠”这一渐进式演化的科学理论。该观点文章对新冠病毒早期演化理论模型进行进一步拓展，认为病毒要能有效地侵染人体并在人类社会中广泛传播，需要具有一系列适应性的功能特征，这些特征的“修炼”过程很可能是首先在疫源动物（如蝙蝠）的群体内经历大规模的长期变异演化，产生一个拥有各种突变的“病毒库”，好比给了“盲眼钟表匠”很多可用的“零件”；然后，病毒变体借助野生动物与人类长期反复接触，就像“盲眼钟表匠” 随机地选择零件安装到钟表上，反复试错，最后筛选产生了一个引发疫情的病毒变体。新冠病毒这种对人类环境具有高度适应性的“完美病毒”不可能是人为制造出来的，多半已经在自然界这个“盲眼钟表匠”手中经过了漫长的渐进演化。该观点文章发表后引起广泛关注，受到央视CCTV-1、《人民日报》《中国科学报》等主流媒体的采访和报道。

　　在前期研究的基础上，阮永森又提出了新冠病毒早期在欧亚两地平行传播的假说。通过对病毒基因组数据的跟踪和分析，阮永森博士发现自新冠疫情伊始，由于新冠病毒的持续进化，形成了多个主流毒株相互竞争、相互取代的势态。为了探索新冠病毒早期传播过程，他重点关注第一波主流毒株，该毒株的S 蛋白带有D614G 的标志性突变。2020 年初疫情初始阶段，D614G 毒株在欧洲已经是主要的毒株。而 2020 年3 月之前，该毒株一直没在中国发现，在亚洲也极少见。新冠疫情的爆发最初至少有两个起始点：亚洲与欧洲，据此他们提出新冠病毒早期分别在亚洲与欧洲两地独立平行传播的假说，该研究成果发表于National Science Review。该研究被《遗传》杂志编委的选为推荐文章，受到《中国科学报》的报道。

　　与此同时，阮永森还提出了新冠疫情爆发传播的奠基者效应：5~10 个入境感染者即可启动疫情。针对疫情传播和防控的一个核心问题“一个国家或地区的疫情爆发到底是多少个病毒携带者引起的”，阮永森联合北京大学陆剑团队，利用群体遗传学理论，首先将早期传播的新冠病毒分成L 和 S 两种类型，然后统计L 型和S 型病毒在不同国家或地区的频率，计算相应区域的分化程度，最后结合分支过程理论模型，估计不同国家和地区传播的奠基者群体大小。研究发现一个国家或地区的疫情爆发是由极少数（5 ～ 10 个）病毒携带者引起的。也就是说，一个感染者搭一个长途航班过境，途中感染几个人，如果目的地没有采取极端严格的管控措施，即可造成目的地疫情的流行。因此，每一个国家疫情防控的关键时段是防止感染群体人数从5 ～ 10 人快速增加到 500 ～ 1000 人。当一个国家或地区仅出现个别病例的时候，就需要采取严格防范措施，一旦增加到500 ～ 1000 人，疫情爆发就很难避免。该研究对疫情的防控具有重要的借鉴意义。

　　紧随发展形势，详细规划未来

　　新冠疫情大流行已达3 年之久，而新冠病毒变异株依旧不断涌现。目前新的奥密克戎变异株正取代德尔塔成为全球主要流行毒株，新冠病毒很可能与人类长期共存。新冠疫情是目前国内外重点关注的公共卫生事件，探索新冠病毒变异的演化和传播规律，进而解析新冠病毒疫情动态是目前世界科研的热点问题，也是面向国家重大战略的需求。

　　基于这一大形势，阮永森拟在已有工作的基础上，以新型冠状病毒为研究对象，围绕新冠病毒变异株的时空分布、适应性进化等核心问题开展未来的研究。他将采用进化基因组学、流行病学、计算生物学等研究手段，重点关注病毒基因组变异在个体内、个体间以及全球流行的时空分布规律，探讨基因组变异在个体内的多样性，准确估计个体间的传播瓶颈大小，比较自然选择和随机遗传漂变等进化驱动力在各个演化阶段的相对重要性，系统总结和阐述新冠病毒在不同层面的适应性进化模式和规律，进而构建和完善新冠病毒在个体内、个体间及全球大范围流行的适应进化理论，为新冠病毒疫情的科学防控及未来新发突发传染性公共事件的阻断提供理论支撑和决策依据。

　　正是这种对科研的执着和对生命的敬畏，让阮永森博士成绩斐然，入选“2021 年度博士后创新人才支持计划”，获得“2021 年北京市科学技术奖二等奖”，并主持参与多项国家基金项目。正是这种追求真理的科学家精神，使科技对守护生命发挥越来越重要的作用。

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