双硫死亡在胃肠道肿瘤中研究进展

　　闫凯雯 黄理哲*

　　【摘要】 胃肠道肿瘤（如结直肠癌、胃癌）多发于中老年人群，不仅对患者的生活质量产生巨大影响，还给患者及其家属带来巨大的心理及经济负担。目前其治疗手段主要以手术和放化疗为主，但仍存在复发的可能。双硫死亡是一种全新的细胞程序性死亡方式，对胃肠道肿瘤的发生发展起关键作用，也为防治胃肠道肿瘤提供了新的契机。深入研究双硫死亡与胃肠道肿瘤的关系，可为胃肠道肿瘤的治疗提供新思路。

　　【关键词】 结直肠癌；胃癌；双硫死亡

　　中图分类号 R735.2 文献标识码 A 文章编号 1671-0223(2024)08-574-03

　　胃肠道肿瘤包括胃腺癌、结肠腺癌、直肠腺癌等。其中，结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因[1-2]，而胃癌是全球第五大常见癌症，同时也是癌症死亡的第三大原因[3]。近年来，我国胃肠道肿瘤的发病率逐年升高[4]。胃肠道肿瘤的发病大多与遗传、不良的饮食习惯以及幽门螺杆菌感染有关[5]。最新研究表明，吸烟也是胃肠道肿瘤发生的危险因素之一[6]。目前，手术仍是胃肠道肿瘤的首选治疗方法[7]。然而，高昂的费用和术后疼痛给胃肠道肿瘤患者带来了巨大的负担。此外，胃肠道肿瘤患者复发也较常见，因此，探索其他潜在的治疗方案尤为必要。半胱氨酸是人体20种氨基酸中含硫氨基酸之一，是蛋白质功能（调节、催化或结合）位点内高度保守的残基，因其独特的化学性质赋予其特殊功能，如与高亲和力金属结合、形成二硫键的能力[8]。细胞代谢涉及一系列氧化还原反应，产生肿瘤生长所需的能量，细胞需要二硫键等多种含硫分子来促进这一过程。硫的代谢与恶性肿瘤密切相关[9]。近年关于双硫死亡的报道逐渐增多，为癌症治疗提供了新的视角。现就双硫死亡在胃肠道肿瘤中的研究进展进行综述。

　　1 双硫死亡的发现与产生机制

　　二硫键是两个半胱氨酸分子相互反应的产物，它们通过充当亚基间和亚基内交联来维持蛋白质的二级、三级和四级结构并保持蛋白质物理和化学稳定性。细胞内的氧化应激会导致二硫键积累，从而破坏细胞稳定性，因此，更好地了解二硫键积累导致细胞死亡的机制具有重要意义。Liu等[10]揭示了一种新型的程序性细胞死亡方式——双硫死亡，它不同于先前报道的细胞死亡形式，如细胞凋亡、坏死性凋亡、焦亡、自噬、铁死亡和铜死亡[11]，与二硫键积累有关。在葡萄糖饥饿条件下，溶质载体家族7成员11高表达的细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸会迅速耗竭，使胱氨酸等二硫化物异常积累，从而导致双硫死亡。双硫死亡是一种新型的细胞死亡形式，具有特定的潜在机制[10]。

　　双硫死亡的激活有以下三个特征。①溶质载体家族7成员11高表达：溶质载体家族5成员6将细胞外半胱氨酸转运至细胞内，并将细胞内谷氨酸转运至细胞外，导致细胞外半胱氨酸的高摄取和细胞内半胱氨酸的过度积累，从而有助于细胞代谢中的二硫应激[12-13]；②葡萄糖饥饿条件：双硫死亡可以阻断葡萄糖代谢，从而对磷酸戊糖途径产生还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸造成影响[14]；③肌动蛋白细胞骨架蛋白之间形成异常的二硫键。当满足所有这些条件时，会发生二硫化物的过度积累，导致细胞骨架肌动蛋白之间的二硫键和肌动蛋白收缩并造成质膜分离，最终导致细胞收缩和死亡[10]。

　　2 双硫死亡与胃肠道肿瘤

　　2.1 双硫死亡与结直肠癌

　　长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一组非蛋白编码转录本的异质性，长度大于200个核苷酸[15-17]。LncRNA是参与基因表达、多种生理和病理过程的新兴调节因子[18-20]。越来越多的证据表明，lncRNA作为癌基因或肿瘤抑制因子在癌症的发生发展中发挥复杂而精确的调节作用[21-22]。Xue等[23]基于双硫死亡构建结肠腺癌双硫死亡相关lncRNA的预后模型，并筛选出4个双硫死亡相关lncRNA基因，分别为ZEB1-AS1、SNHG16、ALMS1-IT1、SATB2-AS1。多项研究证明，ZEB1-AS1可调节结肠癌细胞的增殖、凋亡、迁移和耐药性[24-25]。Christensen等[26]证明SNHG16在结肠癌中表达上调，受Wnt信号传导调节。此外，ALMS1-IT1已被证实与结肠癌中的免疫感染和铁死亡有关。因此，lncRNA可作为结肠癌预后的生物标志物[27-28]。此外，SATB2-AS1通过DNA去甲基化激活SATB2来抑制结肠癌转移到SATB2启动子区域。LncRNA SATB2-AS1通过调节SATB2抑制结直肠癌的肿瘤转移，影响肿瘤免疫细胞微环境，因此，SATB2-AS1可作为结肠癌进展及辅助性T细胞1型细胞和免疫细胞密度的重要调节因子[29]。

　　2.2 双硫死亡与胃癌

　　Tian等[30]构建了双硫死亡相关lncRNA的胃腺癌预后评分模型，基于LASSO、单变量和多元Cox回归分析，识别出6个预后相关lncRNA，包括TNFRSF10A-AS1、LINC02829、LINC00460、AL139147.1、IGFL2-AS1、AC104123.1。Wang等[31]发现AL139147.1是胃癌预后生物标志物。据报道，IGFL2-AS1下调可以抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并且通过对IGFL2-AS1/miR-802/ARPP19轴的处理也可以抑制胃癌进展[32]。研究发现，LINC00460过表达可以促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭[33]。Sun等[34]发现，TNFRSF10A-AS1的致癌功能取决于其直接下游效应物髓磷脂零样蛋白1。TNFRSF10A-AS1可直接与髓磷脂零样蛋白1结合，从而促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。因此，TNFRSF10A-AS1在胃癌中起关键致癌作用，是胃癌患者的独立预后因素。目前，关于AC104123.1和LINC02829的报道较少，这两种lncRNA与胃癌的预后及其在胃癌中的潜在机制有待进一步探索。

　　3 总结与展望

　　胃肠道肿瘤是临床中常见的消化道肿瘤，其致病因素复杂多样。目前其治疗方法主要为手术+化疗，但常有复发和转移。随着双硫死亡的出现，为胃肠道肿瘤的治疗开扩了新领域，如p53、生长分化因子15等成为治疗胃肠道肿瘤的新切入点。双硫死亡的研究经历了从外在小分子到信号通路的探讨再到基因靶点的研究，为研究者提供了一些科学理论支撑。但目前对于双硫死亡治疗胃肠道肿瘤研究欠完善，一些相关性研究尚处于动物实验阶段，缺乏临床试验的证实。因此，未来需要持续的研究为胃肠道肿瘤的治疗提供可行的方法和更多的循证医学依据。

　　4 参考文献

　　[1] Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics 2020: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249.

　　[2] Miller KD,Ortiz AP,Pinheiro PS,et al.Cancer statistics for the US Hispanic/Latino population, 2021[J].CA Cancer J Clin,2021,71(6):466-487.

　　[3] Smyth EC,Nilsson M,Grabsch HI,et al.Gastric cancer[J].Lancet,2020,396(10251):635-648.

　　[4] Xia C,Dong X,Li H,et al.Cancer statistics in China and United States, 2022:Profiles, trends, and determinants[J].Chin Med J (Engl),2022,135(5):584-590.

　　[5] Thrift AP,Wenker TN,El-Serag HB.Global burden of gastric cancer:Epidemiological trends, risk factors, screening and prevention[J].Nat Rev Clin Oncol,2023,20(5):338-349.

　　[6] Popp S,Mang T,Scharitzer M.Influence of smoking on the gastrointestinal tract:Range of findings[J].Radiologie (Heidelb),2022,62(9):772-780.

　　[7] Mihmanli M,Ilhan E,Idiz UO,et al.Recent developments and innovations in gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2016,22(17):4307-4320.

　　[8] Giles NM,Giles GI,Jacob C.Multiple roles of cysteine in biocatalysis[J].Biochem Biophys ResCommun,2003,300(1):1-4.

　　[9] Ward NP,DeNicola GM.Sulfur metabolism and its contribution to malignancy[J].Int Rev Cell Mol Biol,2019,347:39-103.

　　[10] Liu X,Nie L,Zhang Y,et al.Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis[J].Nat Cell Biol,2023,25(3):404-414.

　　[11] Tsvetkov P,Coy S,Petrova B,et al.Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins[J].Science,2022,375(6586):1254-1261.

　　[12] Koppula P,Zhuang L,Gan B.Cystine transporter SLC7A11/xCT in cancer:Ferroptosis, nutrient dependency, and cancer therapy[J].Protein Cell,2021,12(8):599-620.

　　[13] Machesky LM.Deadly actin collapse by disulfidptosis[J].Nat Cell Biol,2023,25(3):375-376.

　　[14] Xia N,Guo X,Guo Q,et al.Metabolic flexibilities and vulnerabilities in the pentose phosphate pathway of the zoonotic pathogen Toxoplasma gondii[J].PLoS Pathog,2022,18(9):e1010864.

　　[15] Nair L,Chung H,Basu U.Regulation of long non-coding RNAs and genome dynamics by the RNA surveillance machinery[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2020,21(3):123-136.

　　[16] Kopp F,Mendell JT.Functional classification and experimental dissection of long noncoding RNAs[J].Cell,2018,172(3):39-407.

　　[17] Berger AC,Korkut A,Kanchi RS,et al.A comprehensive pan-cancer molecular study of gynecologic and breast cancers[J].Cancer Cell,2018,33(4):690-705.e9.

　　[18] Ransohoff JD,Wei Y,Khavari PA.The functions and unique features of long intergenic non-coding RNA[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2018,19(3):143-157.

　　[19] Li Y,Zhang J,Huo C,et al.Dynamic organization of lncRNA and circular RNA regulators collectively controlled cardiac differentiation in humans[J].EBioMedicine,2017,24:137-146.

　　[20] Li Y,Jiang T,Zhou W,et al.Pan-cancer characterization of immune-related lncRNAs identifies potential oncogenic biomarkers[J].Nat Commun,2020,11(1):1000.

　　[21] Esposito R,Bosch N,Lanzos A,et al.Hacking the cancer genome:Profiling therapeutically actionable long non-coding RNAs using CRISPR-Cas9 screening[J].Cancer Cell,2019,35(4):545-557.

　　[22] Kim J,Piao HL,Kim BJ,et al.Long noncoding RNA MALAT1 suppresses breast cancer metastasis[J].Nat Genet,2018,50(12):1705-1715.

　　[23] Xue W,Qiu K,Dong B,et al.Disulfidptosis-associated long non-coding RNA signature predicts the prognosis, tumor microenvironment, and immunotherapy and chemotherapy options in colon adenocarcinoma[J].Cancer Cell Int,2023,23(1):218.

　　[24] Jin Z,Chen B.LncRNA ZEB1-AS1 regulates colorectal cancer cells by MiR-205/YAP1 axis[J].Open Med (Wars),2020,15:175-184.

　　[25] Chen S,Shen X.Long noncoding RNAs:Functions and mechanisms in colon cancer[J].Mol Cancer,2020,19(1):167.

　　[26] Christensen LL,True K,Hamilton MP,et al.SNHG16 is regulated by the Wnt pathway in colorectal cancer and affects genes involved in lipid metabolism[J].Mol Oncol,2016,10(8):1266-1282.

　　[27] Lin Y,Li Y,Chen Y,et al.LncRNA ALMS1-IT1 is a novel prognostic biomarker and correlated withimmune in ltrates in colon adenocarcinoma[J].Med (Baltim),2022,101(42):e31314.

　　[28] Li N,Shen J,Qiao X,et al.Long non-coding RNA signatures associated with ferroptosis predict prognosis in colorectal cancer[J].Int J Gen Med,2022,15:33-43.

　　[29] Xu M,Xu X,Pan B,et al.LncRNA SATB2-AS1 inhibits tumor metastasis and affects the tumor immune cell microenvironment in colorectal cancer by regulating SATB2[J].Mol Cancer,2019,18(1):135.

　　[30] Tian Y,Wang G,Li R,et al.A novel prognostic risk model construction and immune landscape analysis of gastric cancer based on disulfidptosis-related lncRNAs[EB/OL].（2023-04-18）.https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2791945/v1.

　　[31] Wang Y,Zhu GQ,Tian D,et al.Comprehensive analysis of tumor immune microenvironment and prognosis of m6A-related lncRNAs in gastric cancer[J].BMC Cancer,2022,22(1):1-19.

　　[32] Ma Y,Liu Y,Pu YS,et al.LncRNA IGFL2-AS1 functions as a ceRNA in regulating ARPP19 through competitive bidding to miR-802 in gastric cancer[J].Mol Carcinog,2020,59(3):311-322.

　　[33] Wang F,Liang S,Liu X,et al.LINC00460 modulates KDM2A to promote cell proliferation and migration by targeting miR-342-3p in gastric cancer[J].Onco Targets Ther,2018,11:6383-6394.

　　[34] Sun D,Gou H,Wang D,et al.LncRNA TNFRSF10A-AS1 promotes gastric cancer by directly binding to oncogenic MPZL1 and is associated with patient outcome[J].Int J Biol Sci,2022,18(8):3156-3166.

　　[2023-11-12收稿]

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