新药诞生之路，终于要放过动物了

　　石开

　　非人灵长类动物能不能从新药研发中退出，就看类器官芯片等技术的研发进程了。

　　不再强制的动物实验

　　新药从研发到上市一般要经过五个阶段：候选药物研发、临床前研究、临床试验（包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）、审批上市和上市后监测（也被视为Ⅳ期临床试验）。在新药物进入人体也就是临床试验阶段之前，动物试药已经是固定操作。

　　动物实验长期以来都是测试、评估药物有效性和安全性的主要方法，我国更是从秦朝开始，就有以动物试药的记载。

　　而就在最近，美国食品药品监管局（FDA）宣布，将鼓励逐步减少药物研发中的动物实验，建议用“新方法”替代。

　　这些新方法目前最优先的有三种：基于AI 的毒性计算模型、实验室培养的类器官芯片系统，以及来自其他监管等效国家的真实世界用药数据。

　　FDA 还提到，未来3 到5 年，希望动物实验将成为“例外情况”，而不是常规操作。当然，这得是在上述新方法能逐步覆盖所有关键领域的情况下。

　　AI 现在在医学领域能做的事很多，比如获得诺贝尔化学奖的AlphaFold，不仅能预测蛋白质结构、计算设计蛋白质，还能使药物开发人员快速识别有潜力的靶点，也就是疾病治疗的关键点。

　　而在替代动物实验这一领域，AI 和计算机建模当然也可以通过数学模拟和机器学习，来预测药物吸收、分布、代谢和排泄，这一点比较好理解。那类器官芯片又是什么？

　　在芯片上培养“人体器官”

　　把我们体内的干细胞取出，在体外进行诱导发育后，会生成包含至少一种细胞类型的球状复合物模型，这种大小在几十到几百微米的组织就是“类器官”。

　　类器官可以简单理解为特定器官的“迷你简化版”，它能模仿该器官的关键功能、结构和生物复杂性。“类器官芯片”则更进一步：要把类器官养在一张小小的芯片上。

　　让巴掌大小的芯片上“长”出人体器官从时间上看并不算新鲜事。

　　早在15 年前，美国哈佛大学怀斯研究所所长唐纳德·英格伯（Donald E. Ingber）和团队就已经在《科学》杂志上发表了世界上第一项成功的人体器官芯片模型——人体肺部芯片。当时那个只有一段指节那么长的肺部芯片，就已经可以模拟人体中进行氧气和二氧化碳交换的肺泡。

　　它由柔性硅胶材料制成，包括了肺泡的中空结构、肺细胞以及毛细血管细胞等基本组织，组合在一起可以模拟肺泡的基本功能和血液作用，也就能够非常直观地看到病毒、药物、污染物等元素在肺泡中的吸收和反应。如果将细菌植入这个肺部芯片，芯片就能模拟出一次完整的肺炎反应。

　　听起来确实很奇妙，冷冰冰的芯片和人体内的活细胞怎么能共存呢？

　　类器官芯片既然是类器官和器官芯片技术的集成，那自然要先将多种细胞培养成类器官，再将类器官排布在芯片的不同培养腔里；芯片也得是特制的，要用具有生物相容性的塑料、玻璃来制成芯片，这样类器官才能在芯片上生长、分化。

　　人体内细胞生长所必需的血流、心脏跳动、呼吸等作用力则可以通过微电流控制来复现。

　　说起来很简单，但光是芯片设计和加工就是关关难过，一点不输集成电路高端芯片。

　　这些类器官芯片看起来轻薄、结构简单，但实际上有多层结构，如何满足芯片的生物兼容性、批次稳定性、不漏液等要求，对芯片设计和工艺的挑战是比较大的。

　　单一器官实验能取代动物吗？

　　还有一个比较现实的问题，类器官芯片实验替代动物实验后，真的能证明药物是安全的吗？

　　以前动物实验确实有很多结果放在人身上是不符合的，而英格伯团队基于对人体器官功能和反应的成功模拟，相比于动物实验，展现出了在药物代谢动力学上的显著优势。

　　具体来说，英格伯团队能模拟药物作用在疾病模型上的反应，以预测疾病治疗所需的给药量，还能测试出药物对肝脏的毒性。

　　但是制药公司对动物进行药物试验看的并不只是对某一器官的影响，而是对某一物种整体的影响。制药公司可不会因为药物在鼠类肝脏测试中通过，就判断药物是安全的，而是要继续在狗类、猴类身上做实验。

　　这样来看，类器官芯片最大的作用应该是在动物实验之前，先来测试药品对单一人类器官有没有毒性，如果有，就不用进入动物实验。但这样的话，类器官芯片仍然只是作为交叉实验结果验证，很难去替代动物实验。

　　不过业内现在正在尝试打造“全人体器官芯片”，用血管将不同的器官芯片连在一起，研究不同器官芯片的协同作用，从而更好地预测给药量——这不就是一个模拟小人？

　　据称，英格伯团队已经开发出一种连通8 个器官的芯片，包括心脏、肝脏、肾脏、肠道、骨髓等器官，同时加入了非常多小的通道，用来模拟穿过心脏的血液通道。这样发展下去，芯片上能模拟的范围更广，动物才有可能真的退出试药环节。