试论仿制药研发过程中的专利问题

　　新药研发是一项周期长、投入大、不可预测、因素多的系统性工程，具有高度风险。国内多数药企以仿制为主，只有极少数企业能做到创新与仿制并存，在知识产权方面，两类企业都侧重于避免侵权。因此，在新药开发中，专利问题是直接影响新药开发的关键。国内许多大中型制药企业在新药研发立项前，就启动相关知识产权进程，从而做到对新药研发的全方位、全过程的知识产权保护。

　　笔者就在药企多年的实际工作，就仿制药物研发过程中的专利问题，提出以下思考和建议，主要是立项前的全面检索专利，立项时的全面进行专利侵权评估和持续跟踪，开发时的创新点积极保护以及及时关注专利法有关药品研发的专利规定。

　　一、立项前全面检索专利

　　由于新药开发的特殊性，通常在上万个候选化合物中选择出一种具有活性的化合物用作药用，通常在临床前或临床阶段没有通用名，仅有IUPAC命名，而有些药物的化合物专利从markush（通式）结构呈现，如果仅利用关键词检索，其漏检的可能性较大。建议使用一些比较专业的数据库如Scifinder、Pharma project、reaxys、proquest dialog等，可以使用Scifinder与商业专利检索数据库联合的检索方式，一般药物在专利中的报道分为两种，具体物质和markush（通式）结构的物质，在Scifinder中，具体的物质被收录在registry数据库里，通式结构被收录在mappat数据库中，所以要获得物质相关的所有专利，就要在Scifinder中用结构检索或者CAS号检索进行具体物质检索与markush通式结构检索组合去重，再在如proquest dialog的商业专利数据库中补充检索，可以尽可能的查全和缩短工作时间。对于没有商业数据库的企业利用一些免费的官方网站如国家知识产权局专利检索系统（http：//www.sipo.gov.cn/zljs/），国家重点产业专利信息服务平台（http：//www.chinaip.com.cn/）、美国专利商标局查询（http：//www.uspto.gov/）、欧洲专利局（http：//www.epo.org/）进行国际专利分类号（IPC）检索与其它综合检索方式联合检索。

　　二、立项时全面进行专利侵权评估和持续跟踪

　　研发立项时，避免拟立项的新药研发项目可能侵犯相关药品专利权，即要了解相关药品的知识产权状况，重点是核心的化合物专利、晶型专利、目标适应症专利、拟采用的合成工艺专利、制剂专利的地域分布、保护期限、是否中国授权等真实的法律状态信息和授权的保护范围。认真分析项目与专利的权利要求，对于近期不可能绕开的授权专利，在掌握充分证据的情况下，提出无效宣告请求；对于未授权的，可以提公众意见，使其尽可能不授权或使其授权范围缩小，扫清研发障碍；对于没有充分证据的情况下，可以通过寻求许可、转让或合作等方式开发。

　　另外根据我国专利法的规定，国内专利申请从申请日到公开日，有18个月的保密期，在此期间上述处于保密状态的药品专利信息无法通过公开的检索平台得到，解决方法是连续跟踪公开的专利申请信息并密切关注其法律状态信息。另外PCT申请进入我国国家阶段的时间为从优先权日起算30个月，可以宽限2个月，对研发构成障碍的未进入中国国家阶段的PCT专利，要密切跟踪其是否进入中国，以及在中国的法律状态信息。

　　在研发立项阶段，具有中国同族专利申请的欧美专利的法律状态信息对于我们评价中国专利的法律状态具有重要的参考价值，特别是审查文档中，审查员引入的参考文献，对于寻找无效证据、公众意见陈述证据都有重要的作用。由此可知各国的法律状态信息对于立项的专利评估是非常有意义的，常用的中美欧法律状态的查询方法有：

　　1、中国法律状态检索：

　　入口1：中国知识产权局法律状态检索，http：//search.sipo.gov.cn/zljs/searchflzt.jsp只提供中国1985年至今公告的中国专利法律状态信息。

　　入口2：国家重点产业专利信息服务平台http：//www.chinaip.com.cn/，点击石油化工产业进入检索框，用申请号或者公开号进行检索，在结果中点击法律状态进行查看。

　　2、美国专利法律状态检索：进入美国专利商标局查询http：//patft.uspto.gov/，进入后，点击publicpairpublicpair→输入验证码→输入申请号、专利号等号码信息查询→Status为法律状态。

　　3、欧洲专利法律状态检索

　　查询方法1：登陆http：//worldwide.espacenet.com/advancedSearch？locale=en_EP，对应简单检索和高级检索，检索入口有申请号，公开号，申请日期，公开日期，优先权号，申请人等11个检索入口，高级检索可以进行字段间的简单逻辑组配检索。点击检索结果左侧栏中的INPADOClegalstatus可以查看各国法律状态。需要注意：inpadoc提供的法律状态信息依赖于各国专利局，因为滞后期等原因不能确保其时效性和准确性，仅供参考。

　　查询方法2：登陆https：//register.epo.org/regviewer，对应简单检索和高级检索，检索入口有申请号，公开号，申请日期，公开日期，优先权号，申请人等11个检索入口，高级检索可以进行字段间的简单逻辑组配检索。如输入专利号后在左侧有纵览数据，法律状态，事件历史，引用文献，同族专利，审查过程文件六种显示类别，进行相应查看即可。需要注意：该数据库只提供欧洲专利申请或者指定欧洲的PCT专利申请的法律状态，所以不能提供其他国家的信息。

　　三、开发时创新点的及时保护

　　近年来，许多跨国药企为了延长其一线专利药品的独占销售时间，通常采取申请组合专利的策略，即通式结构专利为首，在该专利到期前又申请衍生物专利(如溶剂化物、水合物、晶型等)，最后再申请药物组合物专利、药物用途专利等，以延长该专利药的市场垄断期限。

　　在仿制药的研发过程中，医药企业不应仅立足于仿制，而是要做到仿创结合，在仿制药的基础上自行开发该药后续衍生物的专利技术。如在仿制药的研发过程中，应在检索的基础上，注意对原有工艺的优化，申请新的制备方法专利，找到新晶型、水合物、溶剂化物、新的复方、新的制剂组合物等新的创新点并积极的申请专利，形成具有竞争价值的一系列专利。做到所开发药物不与新晶型、水合物、溶剂化物等衍生物专利中的任何一个专利药品产生侵权行为，在国内原始化合物专利到期后，可以真正市场，而不受衍生物专利的阻碍。

　　四、关注专利法关于药品研发阶段的特殊规定：

　　将药品的试验研究行为排除在专利侵权行为之外，多数国家对此都有较为明确的法律规定“美国是率先对此作出立法的国家之一”，例如Bolar例外，“美国专利法第271条(e)款中规定：在美国制造、使用、许诺销售、销售或者向美国进口被授予专利的发明的行为，如果单纯是为了依照有关法律的规定获得并提供为制造！使用或者销售药品或者兽医用生物产品所要求的有关信息，则不构成侵犯专利权的行为。”欧洲共同体专利公约(eommunity Patenteonvention)第27条(b)项规定：“为试验目的而从事的与专利发明的客体有关的行为被免除侵权责任”。

　　我国2010版专利法第69条第5项等同于美国的Borla例外抗辩：规定为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不构成侵犯专利权。此条款明确研发阶段更有利于仿制药物的研发与生产。

　　2013年11月13日公开的《药品注册管理办法》修正案（草案）征求意见稿，删除原19条：“对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。国家食品药品监督管理局按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》。”此修正案征求意见稿如果能通过并实施，与2010版专利法关于药物在研发阶段不侵犯专利权的条款呼应。国内药企可以充分利用专利法第69条第5项仿制专利有效期内的药物，作好药品审批的一切准备；一旦原创者的化合物专利期满，立刻申请上市，利用其较好的制剂质量和相对低廉的价格抢占市场，取得利润。

　　新药开发中，查全专利并获得真实的法律状态信息，对侵权分析评估非常重要。因此，在新药研发立项前，就启动相关知识产权进程，从而做到对新药研发的全方位、全过程的知识产权保护。在避免侵权的同时，注意对原有工艺的优化，申请新的制备方法专利，找到新晶型、水合物、溶剂化物等并申请新专利，形成具有竞争价值的一系列专利。

　　□ 文／彭卫娟