环状RNA 的生物学功能及在泌尿系肿瘤中临床研究进展

　　【摘要】 环状RNA 属于内源性非编码RNA 的一种，在泌尿系常见肿瘤中的功能包括：通过海绵作用抑制 miRNA 的功能；结合不同的RBPs；调控mRNA 的稳定性；直接翻译蛋白。其在泌尿系肿瘤中的临床意义包括作为肿瘤标志物、治疗中的新靶点和肿瘤耐药。

　　环状RNA 属于内源性非编码RNA 的一种是 RNA 链头端的5’帽子和3’polyA 首尾相接，构成共价闭合环状结构。环状RNA 的独特环状结构使其更具有稳定性，不易于RNA 酶降解。

　　1 环状RNA 在泌尿系常见肿瘤中的功能

　　环状RNA 在泌尿系常见肿瘤中的功能有以下几个方面：①与不同的miRNA 结合，抑制miRNA 的功能，也叫海绵作用。②结合不同的RBPs。③ 调控mRNA。④直接翻译蛋白。

　　1.1 环状RNA 的miRNA 海绵作用。

　　环状RNA 可以竞争性的结合miRNA，从而影响了相应蛋白质的功能，即所谓环状RNA 的海绵作用。

　　Qiong Chen,et al[1] 通过对245 例RCC 患者 RNA 免疫沉淀和circRNA 体内沉淀分析表明， cRAPGEF5 作为靶向抑制基因TXNIP 的致癌性 miR-27a-3p 的海绵发挥作用。

　　Fuxin Zheng,et al[2] 通过对膀胱癌组织和细胞系研究，证实了circRNAs 作为“microRNA 海绵”的假设，并且研究数据表明circNR3C1 和miR-27a-3p 可能是膀胱癌治疗的潜在靶点。

　　1.2 与RNA binding 蛋白结合

　　circRNAs 与RNA binding 蛋白结合，参与调节某些蛋白质- 蛋白质和蛋白质-RNA 的相互作用。相反，一些蛋白质在circRNAs 从生物发生到降解的生命周期中起着不可或缺的作用。从而影响肿瘤的发生和发展。 Trine Line Hauge Okholm[3] 在HepG2和K562 细胞中全方位的研究了完整的circRNARBP 相互作用。通过实验验证了单个circRNA 与 RBP 的相互作用。

　　1.3 环状RNA 能够通过调控mRNA 的稳定性

　　Zhaoyong Li[4] 报告了一类与人类细胞RNA 聚合酶II 相关的环状RNA。在这些circRNAs 中的 EIciRNAs 主要定位于细胞核内，与U1-snRNP 相互作用并促进其亲本基因的转录。Yang Feng , et al[5] 在PCa 组织和细胞系中检测XIAP 和circ0005276 的上调，证实了circ0005276 对XIAP 表达的正调控作用。

　　1.4 部分环状RNA 可以翻译蛋白

　　近年来，各种环状RNA 都具有翻译功能，这些环RNA 及其编码肽的发现丰富了基因组学，促进了生物技术的发展。

　　Nagarjuna Reddy Pamudurti , Osnat Bartok[6] 研究还发现，从肌肉结合位点基因座产生的一个环状 RNA 编码一种蛋白质，并通过质谱法在蝇头提取物中检测到了这种蛋白质。此研究为circRNAs 的翻译提供了有力的证据。

　　2 环状RNA 在泌尿系肿瘤中的临床意义

　　环状RNA 在泌尿系肿瘤的临床应用包括作为肿瘤标志物、诊断治疗中的新的靶点和肿瘤耐药。

　　2.1 环状RNA 研究在肾细胞癌中的临床意义 circRNAs 在肿瘤发生发展中的基本功能具有 microRNA 海绵、结合RNA 结合蛋白、转录调节因子以及蛋白质翻译模板的作用。近年来的研究表明， circRNAs 在肾细胞癌中异常表达，是肾细胞癌发生、发展的重要调控因子。此外，circRNAs 已成为RCC 诊断和预后的潜在生物标志物和开发新治疗的靶点。

　　Lisa Frey,et al[7] 研究结果显示与非恶性肾组织相比，ccRCC 中circEHD2、circENGLN3 和circNETO2 表达上调。circENGLN3 在正常组织和癌组织中的表达具有高度的差异性。高circEHD2 和低circNETO2 水平是接受肾切除术的ccRCC 患者无进展生存期、肿瘤特异性生存期和总生存期缩短的独立预测因子。研究结果表明circRNAs 分析可提供诊断和预后信息，并且circRNAs 有助于优化个体化治疗，最终提高ccRCC 患者的生存率。

　　不仅如此，环状 circRNA 还和肾细胞癌耐药有关。Lei Yan, et al[8] 研究了hsa_circ0035483 对肾癌患者吉西他滨敏感性的影响，认为Hsau-circu 0035483 可能是肾细胞癌吉西他滨耐药的靶点。

　　2.2 环状RNA 研究在膀胱癌中的临床意义

　　研究表明，circRNAs 与膀胱癌的临床病理特征、预后及化疗敏感性有关。

　　Wen-Yuan Zhang,et al[9] 研究证明，circZFR 可作为膀胱癌预后的生物标志物和膀胱癌患者治疗的潜在靶点。

　　Yinjie Su,et al[10] 鉴定了一种缺氧升高的环状 RNA，circELP3，它有助于膀胱癌的进展和顺铂耐药。研究结果表明，环状RNA 可能在膀胱癌的进展和耐药性中发挥作用。

　　2.3 环状RNA 在前列腺癌中的临床意义

　　在临床研究中发现，circRNA 在临床工作中可以作为前列腺癌的肿瘤标志物，并和前列腺肿瘤的诊断预后和治疗密切相关。

　　Qianlin Xia,et al[11] 研究证实差异表达的 circRNAs（约0062019 和约0057558）和宿主基因 SLC19A1 或约0062019 可作为前列腺癌的潜在新生物标志物。

　　Zhan Yang,et al[12] 研究发现， 由circAMOTL1L 下调介导的circAMOTL1L-miR-193a-5p-Pcdha8 调节通路的失调对体内PCa 生长有贡献针对调控轴的靶向治疗将成为侵袭性PCa 一个潜在的治疗策略。

　　John Greene,et al[13] 在前列腺癌恩扎鲁胺耐药细胞系模型中环状RNA 表达模式的分析和验证研究数据表明，hsa_circ_0004870 在CRPC 对恩扎鲁胺耐药的发展中起着关键作用。

　　总而言之， 环状RNA 作为内源性非编码 RNA，在泌尿系常见肿瘤的发生发展过程中具有多种生物学功能。对于环状RNA 在泌尿系肿瘤中临床意义的研究，能够促进肿瘤标志物, 肿瘤诊断治疗和肿瘤耐药机制的研究和发展，具有重大的临床意义。

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