浅析无菌药品生产及无菌控制风险管理

　　李冰洁 郞浩 郝东旭

　　（北京生物制品研究所有限责任公司 100176）

　　摘要：现代医疗水平的快速发展，对药品的生产质量、安全管理提出了更高要求。在新时代安全管理背景下，药品企业要树立正确的安全意识、责任意识和管理意识，拟定科学全面的质量监管体制，对无菌药品的生产进行科学全面的监督约束，进而提升无菌药品的的质量，切实维护人们的身体健康。本文针对无菌药品生产过程中常见的一些管理和安全问题进行研究，提出相应的无菌管控措施，其目的就是保证无菌药品生产的质量，降低风险的产生，以实现良好的生产效益。

　　关键词：无菌药品；生产；管理；风险

　　新药品的不断出现，对无菌药品生产过程中可能出现的问题提出了新的要求，尤其是在无菌药品的生产管理方面，要对每个生产环节进行严格控制，采取积极有效的控制措施，提升药品质量，减少安全隐患。及时掌握主要关键因素和注意事项，进而有效消除隐患，提升生产效率，满足医疗领域的实时发展需求。

　　一、无菌药品概述

　　随着无菌药品种类和形式的不断增多，药品生产企业逐步对无菌药品的生产、管理提出了更多新的标准和要求，在生产过程中不断提升整体无菌的保证能力和控制水平，从而解决无菌药品生产过程中可能出现的各种操作风险和细节问题，有效控制药品的质量和效益，实现真正的无菌药品生产需求。

　　二、无菌药品的生产要求

　　无菌药品具有较高的生产要求。要在洁净的生产车间中进行生产，进口与出口都要严格执行洁净控制，并且要经过相应的卫生和细菌检测、实验、验证、核查，经检测合格后才能取得生产批文，进而开展批量化生产工作。同时，在无菌药品生产期间，需要对生产药品的人员资质、设备设施、生产流程、原料环境进行严格的管控，避免出现异常。另一方面，在无菌药品生产期间，企业要对进入车间的人员进行卫生学、微生物等相关知识的培训，经考验合格后才能持证上岗，期间要严格避免非工作人员进入生产车间。而且工作人员进入生产车间后，也要做好个人和操作的消杀工作，根据相关法律标准以及相关规范要求，严格开展无菌药品生产，对整个生产过程严格把控，避免无菌药品的生产质量受到影响。

　　三、无菌药品的生产风险因素

　　首先是A/B 级区域悬浮粒子数超标。这是因为A 级层流受到送风中断、设备故障维修等情况的干扰所致。在无菌分装20 分钟之前，应该确保悬浮粒子数达标（在一定范围内即可）。可是在分装完成后的15 至20 分钟内，必须恢复至A 级状态，否则在分装过程中因为药物干扰，可能会导致5 微米粒子数被检测超标。同时，应注意做好机械设备的维修保养工作，以保证送风稳定性，每次维护保障后需自净一段时间，待确认A 级状态后再进行生产。

　　其次是注射用水微生物限度超标。注射用水的高温循环保存不到位或其储罐、管道中存在灭菌死角，都容易造成这一问题。比较有效的控制措施是将注射用水的循环保存温度保持在70 摄氏度以上，同时控制好灭菌的时长和蒸汽压力的大小。要注意加强管路死角的灭菌，特别是洗瓶工序中由注射用水冲洗段延伸出来的管路，很容易滋生细菌，应做好重点灭菌处理。

　　再次是消毒剂污染。若消毒剂未经管道除菌过滤操作，就直接带入A/B 级核心区使用，可能造成一定程度的药物污染。对此，在配置消毒剂时，要加强污染防控，通过管道除菌过滤操作后再带入A/B 级区域使用，也可以使用无菌即用型消毒剂。

　　然后是轧盖密封性不严。致使空气进入瓶内，对药品造成污染，轧盖密封性不严的主要原因有瓶塞不严、轧盖不紧或者瓶口有缺损等。为预防密封性风险，应确认轧盖操作正常，确保轧盖操作在A 级层流保护下进行，瓶口与轧盖有较高的严密性。

　　最后是除菌过滤不合格。除菌过滤器安装不当或者发生损坏、穿孔，容易造成细菌截留不彻底，解决该问题的主要措施是做好除菌过滤器的安装工作，并在安装后进行完整性测试实验。

　　四、无菌药品的生产管理

　　（一）认识无菌药品生产风险

　　加强无菌药品生产风险管理，要从思想上正确认识无菌药品的安全内涵。对无菌药品生产而言，可能出现的风险是多方面的，比如机器状态、操作人员技能、工艺技能水平、原辅料质量以及与药品直接接触的内包材、工器具、容器具、设备零部件的灭菌和灭菌后的转运、安装都可能造成一定的风险。在实施药品风险管理的过程中，不仅要认识药品风险管理的重要性，找准风险管理的对象。还应从各方面加强风险管理，全面考虑风险的存在。在无菌药品生产之前，要做好风险评估工作，确认药品质量风险的关键点，结合药品质量特性展开风险分析。

　　（二）理清无菌药品管理思路

　　要从人、机、料、法、环五个方面着手，全面剖析可能对产品质量造成影响的风险因素。要注重评价风险测控的有效性，对现有风险测控方法的进行有效性评估，对尚不能完全控制的风险，要分析风险概率大小与后果严重程度，并据此将其分为高中低等多个不同风险水平。在风险控制上要采取预防和控制相结合的措施手段，实现事前预防、事后控制的有效结合，降低风险发生的概率以及发生后可能造成的危害程度。

　　（三）狠抓无菌药品管理落实

　　在开展风险管理工作过程中，应在选取合适的分线管理工作的基础上，对风险进行有效的识别、分析与评价，并通过风险沟通将任务落实到各个生产部门，让各部门人员都清楚风险的大小、严重性和可能性，以及应该采取的风险控制措施，进而齐心协力参与到风险防控过程中。除此之外，还应该回顾性的进行风险审核，一方面对原有风险管理流程进行不断调整和完善。另一方面对风险控制不力的人员采取一定的惩罚措施，以推动风险管理措施的有效落实。

　　结语

　　综上所述，无菌药品对洁净级别的要求较高，在生产过程中面临的风险因素也更多。因此，在正确认识无菌药品生产风险的基础上，理清风险管理思路，狠抓风险管理措施落实，不断提高风险管理实效，提升药品生产质量，充分保证用药安全。无菌产品的无菌保证必须依靠生产操作的严格控制和验证，依靠先进的生产设备和合理的工艺流程，随着科学技术的不断发展，无菌产品的风险管理控制也将日臻完善。

　　参考文献：

　　[1]楼双凤.从药品检查角度对非无菌药品生产管理风险的思考[J].上海医药，2022

　　[2]王冬伟，张博等.无菌药品包装系统密封完整性研究焦点问题的分析[J].中国药事，2022

　　[3]王校生.无菌药品GMP认证后生产现场质量管理探讨[J]. 当代化工研究，2021

　　第一作者简介：李冰洁女，（1994.02-），籍贯北京，大专学历，医学生物学助理工程师，研究方向是医学方面，无菌操作，制药，医学生物学工程师。

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