生物3D打印的产业化机遇

　　以生物材料打印为代表的生物3D打印技术已在生物医学领域广泛应用，显示出强大的生命力和广阔的产业前景。在科学分析这一技术的发展层次和产业化趋势的基础上，不失时机地抢占这轮新技术浪潮制高点，是增强国家核心竞争力的一个重要机遇和战略选择。

　　增材制造（又称3D打印）被誉为“第三次工业革命”代表性技术，而生物3D打印是其中最富有生命力和发展潜力的核心组成部分。生物3D打印技术的内涵是利用3D增材制造原理，以加工包括生物材料、生长因子甚至细胞等活性物质为内容，以重建人体组织和器官为目标的新型再生医学工程技术。

　　组织器官短缺是一个世界性的难题，根据美国器官资源共享网络（UNOS）公布，目前美国每天有超过11万人等待器官移植，而捐赠人数只有0.7万人；全世界大约每1.5小时就有一位需要进行器官移植的病人因等待而死亡。生物3D打印技术以其特有的高精度、对复杂结构的强大成型能力、快速节能等优势成为解决组织及器官移植短缺的最有效的方式，有望克服包括肾衰、肝衰等一大批影响人们生活质量的重大疾病。当然，这一生物3D打印技术最重要目标的实现可能还需比较长的时间，但目前以生物材料打印为代表的生物3D打印技术已在生物医学领域广泛应用，显示出强大的生命力和广阔的产业前景。

　　根据国际快速制造行业权威报告《Wohlers Report 2014》数据，2013年全球3D打印销售收入达30.7亿美元，其中生物3D领域的应用占13.7%，复合平均增长率为34.9%。Wohlers公司预计，未来3D打印产业将继续保持两位数的增长速度，到2020年将达到210亿美元的市场规模，其中生物3D打印增长势头更为强劲。

　　除了Wohlers报告中的乐观分析，笔者还认为，从技术上看，生物3D打印以细胞、生长因子等组成人体组织和器官基本要素为加工对象，天然地与几乎所有医疗产业高度关联，其在医疗领域的衍生及渗透性可比拟信息技术在各个行业的重要作用，有广阔的产业发展前景。目前生物3D打印技术最为活跃的应用领域主要包括：再生医学、医疗器械、新药开发、医学影像等，这些产业在我国每年涉及数千亿的潜在市场总量。

　　生物3D打印是什么？

　　生物3D打印最早出现在上世纪九十年代，最初是打印一些医学模型，另外在牙科手术导板等方面有广泛应用。过去二十年，生物3D打印的生物材料越来越丰富，涉及金属、陶瓷、高分子甚至细胞等具有生命活性的物质，创新应用也层出不穷。为厘清生物3D打印技术发展脉络，国际生物制造学会主席、国家千人计划学者孙伟教授以及清华大学生物制造创新团队，通过对国内外生物3D打印技术进行全面研究后发现，该技术可按使用的生物材料的生物性能和产生时间分为四个层次：

　　一是制作帮助医生进行手术分析的原型，这是用无生物相容性要求的材料制成的，应用包括3D打印医疗模型以及手术导板。

　　二是采用生物相容性好、非降解的材料制作永久植入体，最常用于骨等硬组织移植物，但这类材料呈惰性，与人体组织不发生反应。

　　三是采用具有生物相容性且可以降解的材料制作组织工程支架，并且植入支架可激活人体自主的修复机制，达到一定程度的组织再生修复目的。

　　四是采用活性细胞、细胞外基质、生长因子等，模拟人体组织的天然结构，进行可控有序组装，制作具有生命功能的体外仿生三维生物结构体，应用包括再生医学中人体组织器官的替代修复，以及药物筛选中细胞组织药理模型等。

　　第四层次技术的应用，即细胞及器官3D打印，是现代意义上的生物3D打印，而在此技术诞生前，生物3D打印更多被认为是“快速成型技术”，即Rapid Protyping。目前，细胞及器官打印技术越来越受到各国技术及产业界的重视，它的出现和发展也经历了一个曲折和漫长的过程。

　　细胞及器官打印的全新技术概念是由美国Clemson大学Thomas Boland教授于2000年左右酝酿提出的，2003年Boland、Mironov等在著名国际生物杂志Trendin Biotechnology（《生物技术趋势》）上发表《器官打印：计算机辅助的、基于喷墨的3D组织工程技术》一文，第一次全面系统地阐述了“器官打印”这一革命性概念。2004年，还在师从Thomas Boland攻读博士学位的笔者利用改装喷墨打印机实践了人类首次细胞打印，并以第一作者身份发表了首篇细胞打印论文，该论文一经发表，立即被美国《科学》杂志作为重大技术突破进行专题报道（Science，2004年9月24，第1895页）。同年，Thomas Boland、徐弢等三人作为发明人于2004年在美国申请了首个细胞打印专利，现已授权美国纳斯达克生物3D打印唯一企业Organovo，成为该公司创立的最重要的知识产权基础。

　　2005年，第一次国际生物打印专题研讨会在南卡罗来纳州医学院召开，这之后该领域得以迅速发展和壮大，现在全球有超过300家专门从事生物3D技术研究和开发的研究机构和公司。

　　近几年细胞及器官打印领域呈现加速发展态势，在多项技术及应用上取得突破：

　　2008年，美国军队再生医学研究院（AFIRM）启动开发战场3D皮肤打印机，直接在患者伤口上打印皮肤细胞及基质材料，促进伤口更好、更快愈合；

　　2011年，美国Wake Forest再生医学中心实现通过X射线扫描病人身体数据，然后把数据上传到打印机，约7小时就可以打印出类似“人造肾脏”的结构体，虽然与实际肾脏重建还有很大距离，但成果展示了人类重建复杂内脏器官的希望和蓝图；

　　2012年，美国麻省理工学院巴蒂亚教授的研究团队率先成功通过3D打印机打印了一个基础动脉网络并进入临床实验；

　　2013年，英国研究人员首次用3D打印机打印出胚胎干细胞，干细胞鲜活且保有发展分化为其他类型细胞“全能干细胞”的能力，成果在国际《生物制造》杂志上发表；

　　2014年，美国Organovo公司宣布通过生物3D打印的肝脏exVive 3D进入上市前的临床试验，并计划向医药公司出售3D打印肝脏；

　　今年4月，美国Organovo公司在国际“Experimental Biology”（实验生物学）大会上宣布，利用细胞打印实现构建“肾单位”这一肾脏最基础也是最重要的结构，并表达一定功能，人类向实质性组织和器官又迈进了一大步。

　　综上所述，从技术角度看，第一到第三层次技术相对成熟，目前开发重点在产业化竞争和创新应用的拓展，而第四层次即细胞打印则是现代医学及工程技术前沿，是各国都希望抢先占领的技术制高点，实现源头技术创新并抢占专利。另外，这类技术应用产生的高级生物技术产品，包括可供移植使用的打印人体组织和器官，将会产生全新的医疗产品和治疗技术，可实现对市场垄断具有丰厚的经济效益。

　　生物3D打印产业化现状

　　相对于在技术开发层面的活跃，生物3D打印产业化发展显得缓慢及滞后，这点与生物3D打印产品的医疗特性有关。与其他医疗产品一样，大多数生物３D医疗产品同样要面对临床检验、上市注册、法规监管等一系列相当漫长及高门槛的过程。上述第一层次中产品，例如利用3D生物打印技术制造的助听器、矫正牙套早已进入商业化阶段，但这类产品相对技术及市场门槛较低，附加值相对不高，不属本文论述重点范围。但第二、第三层次中的移植物等产品，由于性能优良、可实现对现有产品替代、价值高且临床需求巨大，将成为生物3D打印产业的重要发展方向，需要大力发展。

　　对于一个植入物医疗产品能否成为合法产品的标志是看其能否获得国家的审批，如美国FDA、欧盟CE及中国的CFDA等，各国的医疗器械注册法规都要求对植入物进行安全性和有效性的验证。例如，一个不含细胞的生物3D打印植入物，在我国属于III类植入医疗器械。按III类植入医疗器械注册的要求，一个产品从无到上市，大致可分为产品设计阶段、理化及生物学评价的型式检测阶段、临床试验阶段及注册报批阶段。

　　在一切顺利的情况下，各阶段需要的时间大致分为产品设计定型（包括动物实验的验证）需要1-2年，型式检测1年，临床试验2年，注册报批1年，总时间大致5-6年，我们称之为“？+1+2+1”模式。对于含细胞的生物3D打印产品，目前，各国都没有相关的注册法规，我们称之为“？+1+？+？”模式，该类产品的产业化之路就更加漫长了。

　　正由于植入医疗器械产业化及上市过程较为缓慢，迄今已成功上市的生物3D植入物产品的数量还不多，突出代表包括：世界上首个生物3D打印标准化产品——2007年由意大利Adler Ortho及Lima-Lto公司开发出的硬组织支架的生物3D打印髋臼杯（获欧盟CE认证）；以及它的同类产品——2010年获美国FDA认证的Exactech公司生产的髋臼杯。上述产品均模拟骨小梁的微观结构，便于骨组织的长入。相对传统工艺加工的产品，该产品最大的优势是能促进骨整合和骨诱导，将植入物的初期稳定性最大化。截至目前，已有超过30000名患者使用，医生和患者反馈良好。另外，美国AMT公司开发的全钛椎体融合器也在2009年获欧盟CE注册认证，并在欧洲成功上市。

　　生物3D打印个性化产品在注册评估及标准制定上要比标准产品条件更为苛刻，直到近几年才真正实现产业化。2013年，美国FDA批准了首个生物3D打印的颅骨植入物产品，这也是全球首个个性化3D打印的PEEK头骨植入物。该产品由美国Oxford公司申报，项目启动于2006年，它的原理是模拟自体缺损的部位，打印的产品与自体缺损部位可达到100%的吻合。而且，该产品较传统颅骨植入物——钛网，具有更优的生物相容性及更优的力学性能，更接近自体颅骨。在颅骨成功注册的基础上，美国Oxford公司2014年通过510K的模式（即相近产品已上市，可豁免临床试验）获FDA批准3D打印颌面骨产品。这是目前为数不多的个性化生物3D打印产品。

　　笔者曾主持或共同主持美国国家卫生总署、国家科学基金、国防部等5个美国国家重点项目，作为主要成员参与超额超过4500万美元的多个国际重大项目。通过通过项目参与，笔者认为：目前外界对生物3D产品认识上存在一大误区——似乎生物3D打印只需要“个性化”产品，排斥“标准化”产品。

　　对于3D打印产品，人们的第一印象往往认为“个性化”是其最大特征，而“标准化”则与3D打印无缘。无可否认，在航天军工、模具制造、文化创意等领域，由于“个性化”的3D打印产品不断出现在大众的视野里，加之媒体大力宣传和引导，“个性化”这一特征已经深入人心。但在生物医疗领域，目前已产业化的产品则让我们对这个固定观念有所改变，事实证明：“标准化”不仅与生物3D打印产品密切相关，而且在生物3D打印领域，标准化产品的发展成熟度要早于个性化产品。前文提到的世界上第一个生物3D打印产品——髋臼杯就是一个很好的案例。

　　从产业的角度来看，这些无论是部分还是完全“标准化”的生物3D打印产品，都注重微观仿生，性能优于传统产品，展现出强大生命力，成为替代传统产品的最佳选择，同时，极大提高了生产效率，并降低了成本。其实，对于后续打印组织工程产品，包括重建人体组织和器官，对于产品性能影响的决定性因素，往往在于细胞组装及微观仿生的精度和准确性，这点直接影响着产品的功能和作用，而非一定要“个性化”。当然，“个性化”和“标准化”这二者也不是完全独立的，一个成功商业化的产品，有可能是二者的结合，甚至是多种工艺的创新组合。

　　我国在个性化生物3D打印产品的注册上较为落后。目前，中国CFDA还未有明确的法规，这在一定程度上制约了生物3D打印产业在我国的发展。可喜的是，目前CFDA已经意识到这方面的不足，正在加快制定针对个性化及生物3D打印产品的快速审批通道程序。

　　尽管美国FDA开启了个性化生物3D打印产品上市的大门，但被投入使用的两种产品均为硬组织产品，且为不降解产品，即为生物3D打印技术分类的第二层次。目前，国内外尚无第三层次产品，特别是软组织产品及可降解产品上市投入使用的报道。

　　在这一领域，我国已经取得了丰硕的成果。2011年，由留美博士和国家千人计划专家回国创办的广州迈普再生医学科技有限公司宣布，其生产的世界上首个软组织工程支架的生物3D打印的硬脑（脊）膜补片（商品名：睿膜.）获CE认证。相对于传统技术生产的同类产品，生物3D打印生产的硬脑（脊）膜补片，因高度模拟自体脑膜的ECM微观结构，不仅能快速促进自体细胞及血管的定向、有序的生长爬行，而且无任何化学残留、发热及病毒传染的风险，一年后最终降解成水和二氧化碳。该产品于2014年获中国CFDA证书和印度证书，2015年获韩国等国注册证，在全球展开销售。截至目前，产品已在包括德国、英国、意大利等欧盟国家，南美、中东、东亚等全球范围销售，并在包括剑桥大学附属医院等过百家全球著名的神经外科中心使用，有超过10000名患者植入了该产品，产品的安全性和有效性得到充分证明。该产品也是中国第一个进入全球高端市场的生物3D打印产品。

　　第四层次的细胞打印的活体组织产品目前已开始在药物筛选领域使用，但细胞打印的组织修复产品，虽然技术局部取得突破，但考虑到目前各国都未有相关的注册法规，对产品的评价还存在巨大挑战，产业化应用目前还未见报道，预计产业化应用要15年后甚至更长的时间。

　　然而，一旦这个方向有所突破，实现细胞打印对活体组织及器官的再造，将是人类现代医学历史上的划时代成果，引领一场医疗革命，因而值得深入研究，值得产业界的大力投入和开发。

　　发展生物3D打印历史机遇期

　　世界各国正大力发展生物3D打印技术，抢占这轮新技术浪潮制高点。奥巴马政府将3D打印列为重振美国制造业的重要技术，特别是针对生物3D打印技术，已先后出台包括《2020年制造技术的挑战》、《美国多部门战略计划——组织科学与工程的战略发展》、《NSF研究和创新前沿生命与工程系统界面计划》等多个政策和指南；欧盟委员会也出台了《制造业的未来：2015-2020》等以发展生物3D技术为重要内容的战略报告。

　　更为紧迫的是，欧美发达国家对生物3D打印产业布局已紧锣密鼓地展开，借助国家和金融资本对生物3D打印产业进行重点扶持，以美国纳斯达克上市公司Organovo等为代表的一大批生物3D技术企业迅速发展，积极推行专利保护，加快行业标准制定，逐步提高生物3D打印技术及产业准入门槛。

　　面对日益加剧的国际竞争态势，如果不加快发展我国生物3D打印技术研发及产业化，我们会在这一新兴学科及产业发展中处于不利地位。

　　全球生物3D打印技术发展历史不长，我国在这一领域的研究以清华大学、西安交大等高校、研究机构为代表，产业以迈普医学等国内生物3D打印龙头企业为代表，几乎与国际上同期开展研究和产业化开发，某些局部领域取得了一批重要的成果，临床上也得到初步应用。

　　近年来，特别是通过一批“千人计划”专家的引进，我国在技术基础和人才储备上，大大缩短了与发达国家的差距，我国面临大力发展生物3D技术及产业发展的难得历史机遇。可喜的是，近年我国开始启动制定生物3D技术及产业的发展规划和相关政策。例如，中国工程院的“新材料产业体系建设国家重大专项”、科学院和工程院联合研究的“国家战略性新兴产业重大专项”都将生物3D打印作为颠覆性技术列入规划中；今年，国家高技术研究发展计划（863计划）首次将生物三维打印技术列入重点支持方向。此外，工信部刚刚出台的《国家增材制造发展推进计划2015-2016年》）也将生物医疗3D打印列为重点发展方向之一。

　　但同时我们也要清醒意识到，我国整体技术水平与美国等发达国家相比还存在较大差距，在包括现代生物3D打印技术和制造设备可靠性、可用性和产业化的应用方面，在生物3D打印与材料科学和生命科学的有机交叉等众多理论和技术难题方面，还有待于进行系统的科学研究，特别是在源头技术创新及应用领域拓展方面，我国还处于相对落后地位，产业化基础薄弱。

　　我国正在逐步改善人民生活质量和健康状况，作为人口大国，加上人口老龄化等因素，民众在疾病诊断和治疗方面存在着巨大的需求。无论是在个性化治疗器械、再生医学治疗，还是在病理与药理研究、药物开发和生物制药技术、医学成像产业等领域，生物3D打印技术都能够发挥十分重要的作用。因此，生物3D打印技术的研发和应用不仅可使国产医疗器械达到国际水平，提高国民健康水平和生活质量，还是提升我国工业领域产品开发水平、抢占国际产业竞争制高点、增强国家核心竞争力的重要机遇和战略选择。

　　文／徐弢

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