433例普通肺结核患者抗结核治疗不良反应分析

　　【摘要】目的 了解我科肺结核患者在抗结核治疗中发生药物不良反应的情况，为制订有效的预防和处理措施提供依据。方法 以2008年1月-2009年6月，在我科确诊的433例结核病患者，年龄18-65岁且全部使用一线标准化疗方案的肺结核患者为分析对象（我科使用结核药品为比尔 盖茨基金会提供的固定剂量复合制剂抗结核药品，根据结防科门诊医生的病程记录，实验室检查结果，回顾性分析抗结核药物所致不良反应的发生情况。 结果 433例结核病患者中发生不良反应205例（47.3%）。其中90例（90/433，43.9%）因不良反应需要对症处理或调整治疗方案。影响肺结核化疗的主要不良反应为肝功能损害，占所有不良反应的39.5%（81/205）。68.3%（140例）的不良反应发生在1个月内。 结论 应高度重视肺结核治疗用药中的各种不良反应，尤其是患者肝脏的损害，尽力做到早发现，早处理。

　　【关键词】结核患者 肺结核治疗药物 不良反应

　　抗结核药物与其他药物一样，其治疗作用和不良反应构成了药物作用的两重性，并在一定程度上影响化疗工作的顺利进行。目前，肺结核已成为严峻的公共卫生问题。由于目前抗结核治疗均采用4种一线药物标准化疗，治疗时间至少半年，这就使得抗结核药物所致不良反应在结核患者的发生率明显增高。现将我科2008年1月-2009年6月，抗结核治疗过程中出现不良反应的情况进行分析，籍以了解其不良反应发生的情况，探讨其防治对策。

　　1 资料及方法

　　1.1 资料来源

　　2008年1月-2009年6月，在本科门诊登记的年龄18-65岁的初诊继发性肺结核病人433例，其中男性227人，女性216人。

　　1.2 化疗方案

　　所有患者使用结核病防治指南（2008版）标准化疗方案，即2HKEZ/4HR，抗结核药物为指定药厂（使用结核药品为比尔盖茨基金会提供的固定剂量复合制剂抗结核药品FDC）

　　1.3 不入选标准

　　不适合使用服用异烟肼利福平吡嗪酰胺乙胺丁醇联合治疗者，复治肺结核患者

　　1.4 分析方法

　　治疗前检查血尿常规，肝功能及肾功能，血糖，血沉，心电图，听力测试（电测听），视力视野测试，结核菌素试验。化疗中，每个月均按要求进行肝功能、肾功能、血常规检查，根据病程记录，用药过程及辅助检查结果来判断药物不良反应的发生情况，分析各种不良反应的表现形式。

　　1.5 药品不良反应判定

　　有明确记录的相关用药史，有临床表现及实验室检查异常，出现药物不良反应后，再次使用同样药物又出现同样的症状者，视为“肯定”，停用后症状消失，未再使用者视为“很可能”，以此2项判定药物不良反应。与所用药物有关的因果关系、强度分级按国家药品不良反应监测中心要求[1]进行关联性评价。

　　2 结果

　　433例结核病患者中不良反应共225例，占47.3%（205/433），其中男性112例，占54.6%，女性93例，占45.4%，41例合并2种及以上不良反应。

　　2.1 各种不良反应的表现形式（以不良反应发生人次多少为顺序）

　　2.1.1 肝功能异常

　　抗结核治疗过程中进行肝功能检查首次出现ALT增高81例，占所有不良反应的39.5%（81/205），其中37例血清ALT值或总胆红素超过正常值2倍以上，ALT升高同时伴有总胆红素升高11例，有27例出现肝功能异常时通过加强护肝治疗而未停用抗结核药物，能继续完成原方案化疗，以后检查恢复正常，为轻度不良反应。发生较多，表现为转氨酶增高，多为可逆行，经护肝治疗后可以恢复。一般病人仅在2.4%。乙肝病毒携带者抗结核治疗肝损害发生率可达50%，发生中毒性肝炎、黄疸等肝功能损害者应停药和采取护肝措施。引起肝功能损害较多的药物有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺

　　2.1.2 胃肠反应：47例

　　主要表现为上腹部不适，恶心，腹胀，大便次数增多，食欲不振。发生频率依次为：吡嗪酰胺、利福平，较少见为乙胺丁醇、异烟肼

　　2.1.3 关节痛血尿酸高：43例

　　其中血尿酸增高伴有关节痛者31例。一般为吡嗪酰胺引起，乙胺丁醇也可以发生，但程度较轻。

　　2.1.4 过敏反应：35例

　　主要表现为皮疹，皮肤搔痒，全身发热等，抗过敏治疗有效。多见的是药物疹、药物热、过敏性休克等。发生率依次为：链霉素、利福平、吡嗪酰胺

　　2.1.5 神经系统异常11例

　　主要表现为头痛，头晕，失眠，肢端麻木，且已排除颈椎病、高血压等原发病。神经系统不良反应：主要为药物的毒性方应。多由异烟肼、乙胺丁醇所致

　　2.2 不良反应的处理

　　发生不良反应的205例病例中，对症治疗后不良反应消失，不影响原治疗方案的75例，占病例的17.3%（75/433），占所有不良反应的36.6%（75/205）。改变治疗方案或完全停药共90例，占病例的20.8%（90/433），占所有不良反应的43.9%（90/205）。有11例因肝损害病情较重需住院治疗，占病例的2.5%（11/433）。有6例终止治疗，占病例的1.3%（6/433）。胃肠反应合并关节疼痛11例。未予特殊处理但不影响治疗的共23例，占病例的5.3%（23/433），占所有不良反应的11.2%（23/205）。

　　3 讨论

　　本组资料显示433例肺结核患者中发生不良反应205例（47.3%）。其中需要处理的不良反应中，停换药90例，住院治疗11例，终止治疗6例，共有130例因不良反应影响化疗的顺利进行，占30.0%（130/433）。目前一般要求患者多种抗结核药1次空腹顿服，这些都增加了患者胃肠道以及头晕，头痛等不良反应发生的可能，使部分患者难以全程、规律用药，甚至断药或拒绝治疗。

　　4 不良反应的早期发现

　　早期发现的基本条件：熟悉各种药物的不良反应和早期表现、性质、和处理方法主要抗结核药物及其不良反应。

　　应熟练掌握一线抗结核药物的作用及不良反应：[2]

　　4.1 异烟肼，又名雷米封，治疗量时不良反应少而轻

　　偶见周围神经炎，表现为四肢麻木感、烧灼感、针刺样痛。此时可加服维生素b6治疗。偶见中枢神经系统兴奋，因此抗结核治疗期间应戒酒。可见肝脏损害，转氨酶升高，因此用药期间应每月检查一次肝功能。

　　4.2 利福平，服用此药后患者的尿、粪、泪液、痰等可染成桔红色，这是正常反应

　　较常见的不良反应为胃肠道刺激症状，恶心厌食。少数病人可见肝脏损害，出现皮肤黄染。极少数病人会出现过敏反应如全身起皮疹、服药后发热，血小板及白细胞减少，出现这些症状时就应该及时停药。

　　4.3 吡嗪酰胺，在酸性环境杀菌效果好，因此可同时服用维生素c，以加强杀菌效果

　　它对肝脏毒性较大，应定期检查肝功能。其他不良反应有胃肠道反应、关节痛、高尿酸血症。

　　对特殊病人要特殊看待有肝病史的患者，HBVM阳性患者使用RFP等药物需谨慎，部分病人需要抗病毒治疗；老年、女性、营养不良、糖尿病、嗜酒、缺氧的肺结核患者，高原地区的肺结核患者，是抗结核药物出现肝损的高危人群，肝功能损害是最常见和严重的不良反应，药物治疗产生的肝损害不但影响治疗效果，也加重了患者的经济负担。

　　治疗原则：一般来说，抗结核药物引起的单项转氨酶升高不超过正常值高限的3倍时，不需停用抗结核药物，5-7天复查肝功能，若复查继续升高或超过正常值的3倍，暂停抗结核药物，加用保肝降酶治疗，转氨酶恢复正常后，仍可继续原方案抗结核治疗，定期监测肝功能，若再次出现转氨酶升高，或出现肝功能检查其他指标的异常者，需避免使用相关药物；若转氨酶超过正常值的3倍，有症状或血胆红素超过正常值的3倍，应立即抗结核药物，保肝治疗密切观察；若转氨酶超过正常值的5倍，有明显症状或血胆红素超过正常值的5倍，应立即抗结核药物，积极保肝利胆治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施。

　　预防治疗：用药物预防抗结核药物性肝损害的文献不少，但缺乏循证医学研究。在存在药物性肝损害易感因素如老年女性患者、曾经出现肝损患者、合并可能导致肝损的药物患者、存在相关基础疾病如患有免疫缺陷综合症、乙型肝炎或丙型肝炎等感染性疾病患者、存在环境因素如饮酒、营养不良等患者及存在遗传易感性等因素时，建议给予预防治疗。

　　有研究表明，多因素logistic回归分析提示血清白蛋白（Alb）、总胆汁酸（TBA）、直接胆红素（DBil）、凝血酶原时间（PT）是影响预后的因素，Alb值越低，预后差的可能性越高，而TBA、DBil、PT值越高则预后差的可能性越大。本组资料显示肝功能异常占所有不良反应的39.5%（81/205），68.3%的不良反应发生在1个月内，故提示在此阶段应密切监测，在开始治疗10天及第1月末应及时复查血常规及肝肾功能，具有特殊危险因素的病人更应缩短复查时间，防止严重肝功能损害的发生，保证抗结核疗程完成。条件许可时，建议住院观察下，进行正规服药治疗。

　　影响化疗工作的其他较常见的不良反应还有过敏反应，严重时出现剥脱性皮炎；胃肠道反应，服药后即呕出，不能坚持服药。

　　5 结论

　　应高度重视肺结核治疗用药中的各种不良反应，尤其是患者肝脏的损害，尽力做到早发现，早处理。

　　参考文献

　　[1]夏喑喑，詹思延.国内抗结核药品不良反应发生率的综合分析，中华结核和呼吸杂志，2007，30（6）：419-423.

　　[2]肖东楼，马屿，朱莉珍，抗结核药品不良反应诊疗手册人民卫生出版社2009-6-1ISBN：9787117118224.

　　聂永辉

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