艾地苯醌的应用概况

　　【摘要】本文概述了艾地苯醌作为药物的应用情况，并对其治疗阿尔茨海默氏病的有效性与安全性进行阐述，为对其研究提供参考。

　　【关键词】艾地苯醌 应用 有效性 安全性

　　艾地苯醌（Idebenone，IDBN）化学名为6-（10-羟基癸基）-2，3-二甲氧基-5-甲基苯醌，是日本武田药品工业株式会社1986年开发上市的一种智能促进药[1]。

　　1 艾地苯醌在多个国家的应用情况

　　1.1 日本

　　艾地苯醌1986年12月首次在日本上市（商品名Mnesis，30毫克，片剂、适应症为慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害），但由于缺乏治疗阿尔茨海默病（AD）的有效性证据，于1998年在日本撤市。

　　1.2 欧洲

　　在1993年，艾地苯醌曾被引入到意大利和葡萄牙用于治疗由脑血管的病变或原发性退行性病变引起的认知和行为缺陷。2004年3月8日，欧洲药品管理局指定Santhera制药（德国）公司生产的艾地苯醌（Sovrima）作为治疗罕见疾病的药物（孤儿药）用于弗里德赖希共济失调。

　　2008年7月28日，欧洲药品管理局的人用药品委员会采纳了一个否定意见，建议拒绝Santhera制药（德国）公司提出的关于Sovrima（有效成分为艾地苯醌，剂量150毫克，）治疗弗里德希氏共济失调的上市申请，2008年11月20日经进一步评估，确认了拒绝意见。

　　1.3 加拿大

　　2008年7月，艾地苯醌在加拿大获得有条件上市的批准（商品名为Catena、适应症为弗里德赖希共济失调、给药途径为口服、治疗大类为神经系统用药），加拿大批准的条件之一就是要在进一步的临床研究中提供有效性的确定证据。2009年开始在美国和欧洲进行了三期临床试验。至2013年，由于已经完成的附加研究未能证实瑞士Santhera制药公司最初的有效性结论，在与加拿大卫生部进行会谈后，瑞士Santhera制药公司于2013年4月30日，同意自愿将治疗弗里德赖希共济失调的艾地苯醌从加拿大市场撤市，推动采取这次措施的原因里没有经过认定的安全性问题，并且这次撤市并不妨碍将来提出一个新的上市审批申请。

　　1.4 美国

　　美国FDA于2004年3月25日拒绝了把瑞士Santhera制药公司的把艾地苯醌作为罕见疾病药用于治疗弗里德赖希共济失调症的申请，2006年10月31日拒绝把艾地苯醌作为罕见疾病药用于治疗Leber氏遗传性视神经病的申请，2007年2月16日拒绝把艾地苯醌作为罕见疾病药治疗杜氏肌营养不良申请。在美国艾地苯醌不是食品成分也不是食品添加剂，作为化妆品成分时出现过炎症反应。

　　2 艾地苯醌治疗阿尔茨海默氏病的有效性与安全性

　　Hans Gutzmann等人的研究：在三个平行组内患有阿尔茨海默氏病类型（DAT）的痴呆症轻度至中度患者中进行了一次前瞻性随机的双盲多中心研究。对艾地苯醌二年效应与安全度进行了研究。共有450个患者随机编入服用安慰剂组12个月，随后继之以艾地苯醌90mg，一天三次，共计12月（n=153）或艾地苯醌90mg，一天三次，共计24月（n=148）。或者使用艾地苯醌120mg一天三次，共计24个月（n=149）。最初测量的结果为阿尔茨海默氏病在6个月时的检测等级的（ADAS总数）的总分。第二次结果测量为ADAS认知（ADAS-Cog）与非认知记分（ADAS-Noncog），以及临床总体印象改善（CGI-I）积分（CGI-改进）。SKT成套神经心理学测验与护士用住院病人观察量表（NOSGER-总数和IADL亚评分）。对安全度参数不利的事件为出现了一些不良事件；一些重大的征候，心电图和临床化验室参数等，在安慰剂对照的时期内（治疗第一年），艾地苯醌在统计学上显示在第一效应变数ADAS-总数，以及在所有的第二效应变数都有显著的剂量依赖性的改进。在第二治疗年内没有丧失效应的依据，因为大多数作为更进一步的改进的效应变数，在第二年内与12个月相对比时，同样的一个很明显的剂量效应关系仍在治疗第二年内持续存在。这样就提示艾地苯醌能够通过延缓疾病进展的有益疗效来施展其有益的治疗效应。在治疗第一年内艾地苯醌的安全度和耐受性都很好，而且与安慰剂组内的相似，同时在第二年内也没有发现变化。

　　Hans Gutzmann等人在患有轻至中度阿尔茨海默病（DAT）的患者中进行的一次前瞻性、随机、双盲和平行组多中心性的研究。对203名男、女，年龄位于40至90岁之间的患者随机地编入每天服用360mg艾地苯醌组（n=104）和使用每天160mg的他克林组（n=99），共治疗60周。首次结果测定系为功效指数计分（Efficacy Index Score（EIS））。EIS系按（治疗失败后）剔除与病情（经治疗后）相对好转的个例中在三个检测平面（认识功能；日常生活能力；全身功能）混合制定的。第二次结果测定系以ADAS-Cog计分与NOSGER-IADL计分以及临床全身反应（CGI-改善）为依据。经过6周的治疗后，发现随机编入艾地苯醌组的患者中有28.8%的人，而在随机编入他克林组内者则仅9.1%人仍在服药。在用LOCF分析中，随机编入艾地苯醌组的患者中50%的患者在功效指数计分中显示病情好转，而在随机编入他克林组内者则仅39.4%的患者显示好转，或者至少在第二次结果变数里出现有这样的差异。首次的功效测算是功效指数计分从基线到治疗6周后检测的一个变化。这个分析是在试验设计前后内按意图-治疗的方式（ITT）进行的，随机编入艾地苯醌组的患者从治疗中显示出比随机编入他克林组内者获得了较高的效益。

　　参考文献

　　[1]Fener Chen，Zongru Guo. Method of Organic Pharmaceutical Synthesis [M]，Beijing： Chinese Medicine Science and Technology Press，1998：56-58

　　于大海 程梅